苏特唑胺增强杀菌活性而不引起类别特异性毒性：来自PanACEA-SUDOCU-01试验的见解

引言：寻找更安全的噁唑烷酮类药物

全球结核病（TB）管理，尤其是耐药菌株的管理，随着噁唑烷酮类药物的引入而发生了革命性的变化。作为这一类别的代表，利奈唑胺已成为世界卫生组织推荐的多药耐药结核病治疗方案的核心药物。然而，其临床应用常常受到剂量和持续时间依赖性毒性的限制，最显著的是周围神经病变、视神经病变和骨髓抑制。这些不良反应通常需要减少剂量或停止治疗，从而影响整个治疗方案的有效性。因此，开发具有更好安全性特征的下一代噁唑烷酮类药物是全球健康研究中的优先事项。苏特唑胺（PNU-100480），利奈唑胺的硫吗啉类似物，在临床前和早期临床模型中显示出对结核分枝杆菌的强大活性，并提示具有更好的耐受性。

PanACEA-SUDOCU-01研究亮点

PanACEA-SUDOCU-01试验提供了将苏特唑胺整合到现代结核病治疗框架中的关键数据。主要亮点包括：

1. 苏特唑胺在贝达喹啉、德拉马尼和莫西沙星背景治疗方案中加入后，表现出明显的剂量依赖性早期杀菌活性增加。 2. 药代动力学-药效学（PK-PD）建模显示，1200毫克剂量增加了细菌负荷下降斜率的16.7%。 3. 关键的是，在为期12周的治疗期间，任何剂量水平的苏特唑胺均未报告噁唑烷酮类特定毒性，如神经病变。 4. 研究发现，可能需要高于测试剂量的暴露量才能达到药物的最大潜在疗效，指导未来第3阶段的设计。

研究设计与方法

PanACEA-SUDOCU-01是一项前瞻性、开放标签、随机、第2b阶段剂量探索试验，在坦桑尼亚和南非的四个专门地点进行。研究人群包括18至65岁的新诊断、药物敏感、涂片阳性的肺结核成人患者。尽管参与者患有药物敏感结核病，但这一队列对于评估旨在更广泛使用的新型药物组合的杀菌效力至关重要。

参与者被随机分配（1:1:1:1:1）到五个不同的治疗组：

– U0（对照组）：贝达喹啉、德拉马尼和莫西沙星（BDM）不含苏特唑胺。 – U600：BDM加苏特唑胺600毫克每日一次。 – U1200：BDM加苏特唑胺1200毫克每日一次。 – U600BD：BDM加苏特唑胺600毫克每日两次。 – U800BD：BDM加苏特唑胺800毫克每日两次。

背景BDM治疗方案包括口服贝达喹啉（前14天每日400毫克，然后每周三次200毫克）、口服德拉马尼（每日两次100毫克）和口服莫西沙星（每日400毫克）。苏特唑胺给药12周，随后进行6个月的标准结核病治疗。主要终点是痰液中细菌负荷的变化，通过分枝杆菌生长指示管（MGIT）系统的时间至阳性（TTP）来量化。安全性监测非常严格，包括每周对神经学、视力、心电图和血液学的评估。

主要发现：杀菌效力和PK-PD建模

该试验于2021年5月至2022年2月期间招募了75名参与者。主要分析集中在分枝杆菌负荷减少的速度上。研究人员利用复杂的PK-PD模型来解释苏特唑胺暴露与分枝杆菌清除之间的关系。

疗效结果

建模结果显示，苏特唑胺显著增强了BDM主干的活性。具体而言，在1200毫克剂量的典型最大浓度下，TTP曲线的斜率——杀菌速率的代理指标——比U0组增加了16.7%（95%置信区间0.7–35.0）。有趣的是，研究人员发现在所调查的剂量范围内（最高总日剂量1600毫克），最大效应（Emax）尚未达到。这表明随着更高暴露量，药物的疗效可能进一步提高，尽管临床安全性必须仍然是主要约束条件。

安全性和耐受性概况

安全性是任何新型噁唑烷酮类药物的首要关注点。在这项为期12周的研究中，结果非常令人鼓舞。没有报告周围神经病变或视神经病变的病例。这是一个重要的发现，因为在临床实践中，利奈唑胺相关的神经病变往往在这个时间段内开始表现出来。血液学安全性也值得注意；虽然U600BD组中有两名参与者经历了4级不良事件（一名中性粒细胞减少症和一名肝毒性），但现场调查人员并未将其归因于苏特唑胺。

心血管安全性集中在QT间期，因为莫西沙星、贝达喹啉和德拉马尼都已知可能导致QTc延长。六名参与者（8%）的QT间期（Fridericia校正）从基线增加了超过60毫秒。然而，这些事件分布在对照组和苏特唑胺组之间，表明它们是由背景BDM治疗方案驱动的，而不是苏特唑胺本身。

专家评论：在结核病领域定位苏特唑胺

PanACEA-SUDOCU-01试验的结果标志着结核病治疗的重大进展。对于临床医生来说，最引人注目的收获是没有出现噁唑烷酮类药物的毒性。虽然12周相对于完整的耐药结核病治疗方案来说是一个相对较短的时间，但它涵盖了治疗最密集的阶段，在此期间细菌负荷的减少最为关键。

从药理学角度来看，未观察到Emax是有趣的。这意味着苏特唑胺具有较宽的治疗指数，可能允许更激进的剂量以进一步缩短治疗时间。然而，试验的开放标签性质和每组相对较小的样本量（n=14-16）意味着这些发现必须在更大规模、双盲的第3阶段试验中得到验证。此外，使用药物敏感人群来测试旨在用于耐药结核病的治疗方案是一种标准的第2b阶段策略，但在MDR-TB患者中的临床成功仍然是最终的基准。

另一个讨论点是背景BDM治疗方案。贝达喹啉和德拉马尼经常一起用于挽救治疗方案，但它们对QT间期的综合影响需要仔细监测。这项试验证实，即使添加了第四种强效药物苏特唑胺，QTc延长仍然可以在受控的临床试验环境中进行管理。

结论：苏特唑胺的发展路径

PanACEA-SUDOCU-01试验成功达到了展示苏特唑胺与其他现代结核病药物联用的初步有效性和安全性的目标。苏特唑胺明显增加了BDM主干的杀菌价值，并保持了优于历史数据的利奈唑胺的安全性。虽然最佳剂量仍有待确定——数据表明可以探索更高的剂量——但该研究为未来的临床开发奠定了坚实的基础。如果苏特唑胺在第3阶段试验中继续表现出这种水平的安全性和有效性，它可能会取代利奈唑胺，从而减轻复杂形式结核病患者因治疗引起的残疾负担。

资助与ClinicalTrials.gov

本研究由EDCTP2项目（欧盟）、德国联邦教育和研究部、德国感染研究中心和荷兰科学研究组织资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT03959566。