精准再挑战：液体活检CGP在转移性结直肠癌中的患者选择

亮点

• 随机II期CAVE-2 GOIM试验发现，在RAS/BRAF野生型（WT）转移性结直肠癌（mCRC）患者中，将PD-L1抑制剂阿维鲁单抗加入西妥昔单抗再挑战，并未显著改善无进展生存期（PFS）或总生存期（OS），与单药西妥昔单抗相比。

• 该研究证实了使用FoundationOne Liquid CDx进行液体活检全面基因组分析（CGP）在识别适合抗EGFR再挑战患者中的关键作用。

• 预先计划的‘负向高选择’分析显示，没有特定10基因面板（包括KRAS、NRAS、BRAF、EGFR ECD、PIK3CA等）突变的患者临床结果显著更好。

• 负向高选择使中位OS达到15.0个月，而有可检测耐药突变的患者为11.1个月，支持将液体活检整合到mCRC连续治疗中。

背景：抗EGFR再挑战的发展

转移性结直肠癌（mCRC）仍然是临床肿瘤学中的一个重要挑战，尤其是在难治性环境中。对于RAS和BRAF野生型肿瘤患者，抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体，如西妥昔单抗和帕尼单抗，是前线和二线治疗的支柱。然而，几乎不可避免地会出现耐药性，通常由MAPK通路中的突变（如KRAS或NRAS突变）或EGFR细胞外域（ECD）的改变驱动。

‘再挑战’的概念基于克隆进化的动态性质。当抗EGFR治疗停止时，对肿瘤的选择压力被移除。先前的研究，包括CRICKET和CHRONOS试验，表明敏感克隆可能随时间重新占据肿瘤——这一现象称为‘耐药变异的克隆衰减’。这为重新引入抗EGFR药物提供了一个机会窗口。CAVE-2 GOIM试验旨在在此假设基础上进一步探索，探讨是否加入免疫检查点抑制剂可以进一步提高这种策略的效果。

研究设计和方法

CAVE-2 GOIM试验（NCT05291156）是一项多中心、随机II期研究，在多个意大利肿瘤中心进行。该试验招募了RAS/BRAF WT mCRC患者，这些患者从之前的前线抗EGFR治疗中获得了临床获益（完全缓解、部分缓解或至少4个月的稳定疾病），随后进展。重要的是，患者必须对氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康耐药。

研究的关键特征是强制使用液体活检进行患者筛选。使用FoundationOne Liquid CDx平台进行全面基因组分析（CGP）。患者按2:1的比例随机分配接受：

• A组：西妥昔单抗（400 mg/m²负荷剂量，然后每周250 mg/m²）加阿维鲁单抗（每两周10 mg/kg）。

• B组：单药西妥昔单抗（相同给药方案）。

主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。预先计划的探索性分析集中在‘高选择性’上，根据基线循环肿瘤DNA（ctDNA）中是否存在特定耐药相关基因组变异（阴性或阳性）对患者进行分类。

关键发现：免疫治疗是否增值？

2022年8月至2024年12月期间，试验筛选了328名患者，最终随机分配156名。结果显示，加入阿维鲁单抗并未提供研究人员所期望的协同增效。在意向治疗人群中，A组的中位PFS为5.3个月，B组为4.3个月（HR：0.78；95% CI：0.55-1.10；P=0.158）。主要终点中位OS在两组间无显著差异：联合治疗组为14.8个月，单药治疗组为12.9个月（HR：1.00；95% CI：0.65-1.52；P=0.983）。

尽管联合治疗未能超越单药治疗，但西妥昔单抗单药治疗臂的结果强化了在分子选择人群中再挑战本身的价值，为重度预处理队列提供了有意义的生存获益。

负向高选择的重要性

CAVE-2最有力的数据来自分子亚分析。研究人员评估了‘负向高选择’标准，定义为KRAS、NRAS、BRAF、EGFR ECD、PIK3CA（第20外显子）、MAP2K1、AKT1、MET、PTEN和ERBB2中不存在致病性变异。在156名随机分配的患者中，124名（约79%）符合这些标准。

无论患者处于哪个治疗组，负向高选择组在所有疗效指标上都表现显著更好：

• 中位PFS：5.35个月 vs. 阳性组的3.65个月（HR：0.62；P=0.017）。

• 中位OS：15.0个月 vs. 阳性组的11.1个月（HR：0.61；P=0.037）。

• 总缓解率：在未检测到耐药克隆的患者中显著提高。

这些数据表明，即使在再挑战时存在低频率的耐药克隆——标准组织活检无法检测到，但通过ctDNA可见——也是反应不良的强负预测因素。

专家评论和临床意义

阿维鲁单抗未能在这种情况下改善预后，反映了结直肠癌的一个更广泛挑战：大多数mCRC肿瘤是‘免疫冷’的（微卫星稳定/错配修复正常）。尽管一些临床前模型表明，抗EGFR治疗可能诱导免疫原性细胞死亡或增加免疫细胞浸润，但CAVE-2的结果表明，这些效应不足以克服mCRC的免疫抑制微环境，仅靠PD-L1抑制剂无法克服。

然而，该试验是‘先液体活检’方法的重大胜利。在临床实践中，决定何时再挑战患者通常是基于‘无治疗间隔’的临床判断。CAVE-2提供了强有力的证据，证明ctDNA的基因组分析是一个更准确的工具。通过排除携带潜在耐药突变的20%患者，临床医生可以避免无效治疗，专注于成功概率更高的治疗。

该研究还验证了广泛基因组分析（CGP）优于单基因检测。尽管KRAS和NRAS是主要罪魁祸首，但在高选择性面板中包含EGFR ECD突变和MET扩增，可以更完整地描绘肿瘤的耐药图谱。

结论：再挑战的新标准

CAVE-2 GOIM试验阐明了在现代精准医学时代抗EGFR再挑战的作用。虽然不推荐加入阿维鲁单抗，但西妥昔单抗单药治疗仍然是mCRC患者的一个可行且有效的选择。该试验强调，‘分子选择’是解锁这一获益的关键。在二线或三线治疗进展时实施基于ctDNA的CGP，现在应被视为RAS/BRAF WT mCRC连续治疗的标准组成部分。

资助和临床试验注册

CAVE-2 GOIM试验得到了意大利南部肿瘤学组（GOIM）的支持。ClinicalTrials.gov标识符：NCT05291156。

参考文献

Ciardiello D, Martini G, Bielo LB, 等. 分子选择的转移性结直肠癌中西妥昔单抗再挑战：随机CAVE-2 GOIM试验。Ann Oncol. 2025年12月22日；S0923-7534(25)06334-3. doi: 10.1016/j.annonc.2025.12.014. PMID: 41443411。