尽管全身免疫激活，XL888抑制HSP90未能使转移性胰腺癌对PD-1阻断敏感

引言：冷肿瘤的挑战

胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是全球最致命的恶性肿瘤之一，其特点是五年生存率极低，并且对传统和现代治疗干预具有显著的抵抗性。尽管针对PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂（ICIs）已经彻底改变了多种实体瘤的治疗，但在PDAC中却未能产生有意义的临床反应。这种抵抗主要归因于胰腺癌独特的、高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME），通常被描述为“冷”肿瘤，因为其致密的纤维化间质和缺乏浸润效应T细胞。

为了克服这一障碍，研究人员转向了旨在为免疫治疗准备TME的组合策略。一个有希望的目标是热休克蛋白90（HSP90），这是一种稳定多种致癌蛋白的分子伴侣。临床前模型表明，HSP90抑制可以限制癌症相关成纤维细胞（CAFs）的激活并增强T细胞浸润，可能使PDAC对PD-1阻断敏感。最近的一项Ib/II期试验使用HSP90抑制剂XL888与派姆单抗联合治疗来验证这一假设。

研究设计与方法

这是一项单中心、开放标签、非随机、剂量递增试验，重点关注16名晚期转移性PDAC患者的扩展队列。主要目标是评估联合治疗的安全性和临床疗效，次要目标包括转化免疫谱型分析，以识别TME和外周血中的可测量变化。

给药与管理

患者每21天接受一次治疗周期。在第一个周期中，患者接受派姆单抗（200 mg静脉注射）单药治疗或与XL888（90 mg口服，每周两次）联合治疗。在初始周期后，所有患者均交叉至联合治疗组。这一设计使研究人员能够比较联合治疗与单药检查点抑制剂早期的免疫学效应。

相关研究

为了了解治疗的生物学影响，研究团队在基线（C1D1）和治疗期间（C1D15）收集了外周血单核细胞（PBMCs）并进行了影像引导的肝活检。这些样本进行了广泛的谱型分析，包括细胞因子分析和流式细胞术，以跟踪免疫细胞群体和信号通路的变化。

临床结果：安全性和有效性

XL888与派姆单抗的联合治疗总体上耐受良好。安全性特征与各单一药物已知的副作用一致，未发生需要终止试验的意外3级或4级不良事件。这证实了HSP90抑制可以安全地与抗PD-1治疗联合用于该患者群体。

生存和响应数据

尽管安全性可接受，但临床疗效令人失望。在15名可评估患者中，无一例达到客观缓解（0% ORR）。两名患者（13.3%）达到疾病稳定，而绝大多数（86.7%）经历了快速疾病进展。中位无进展生存期（PFS）仅为2.0个月，中位总生存期（OS）为4.4个月。这些数据与难治性转移性PDAC的自然病程非常接近，表明添加XL888并未提供比标准治疗或单独使用派姆单抗显著的临床益处。

转化见解：血液与肿瘤之间的脱节

试验中最有趣的结果来自转化免疫谱型分析，揭示了全身免疫激活与局部肿瘤环境之间的鲜明对比。

全身免疫调节

外周血分析显示，联合治疗确实诱导了生物学变化。接受XL888和派姆单抗治疗的患者循环Th1相关细胞因子和趋化因子水平升高，通常与活跃的免疫反应相关。此外，PBMC分析显示，联合治疗组的终末效应CD8+ T细胞水平高于单药治疗组。然而，同时观察到CD4+调节性T细胞（Tregs）的增加，这可能削弱了任何潜在的抗肿瘤免疫反应。

TME屏障

关键的是，无论治疗组如何，代表转移部位TME的肝活检显示免疫细胞浸润或间质组成没有显著变化。这表明，尽管药物在全身循环中活性良好，但未能穿透或有效调节胰腺癌转移灶的致密免疫抑制环境。“冷”性质的PDAC TME保持不变，解释了尽管系统效应T细胞增加，但仍缺乏临床反应的原因。

专家评论与临床意义

XL888与派姆单抗联合治疗的失败突显了胰腺癌研究中的一个反复出现的主题：临床前成功与临床现实之间的脱节。在小鼠模型中，HSP90抑制剂成功重塑了间质，并允许T细胞涌入肿瘤。然而，在人类患者中，纤维化反应要复杂得多且更强大。

在外周血中观察到的调节性T细胞（Tregs）增加也可能是一个关键因素。如果治疗同时增加了效应细胞和抑制细胞，对肿瘤的净效应可能是中性的甚至是有害的。未来的试验可能需要考虑“三重威胁”策略，结合间质重塑、检查点阻断和特定的调节免疫亚群耗竭。

此外，肝活检中缺乏变化强调了开发具有良好组织渗透性或能更有效地靶向人类CAF特异性信号通路的药物的必要性。该研究还强化了在早期试验中使用配对活检的重要性，以确认药物是否到达靶标并在肿瘤内实现预期的生物学效应。

结论

总之，XL888与派姆单抗联合治疗的Ib/II期试验表明，虽然联合治疗安全且能够诱导全身免疫调节，但未能转化为临床疗效或对肿瘤微环境的有意义改变。对于临床医生而言，这些结果提醒我们，胰腺癌免疫治疗的障碍是多方面的，仅靠所测试剂量的HSP90抑制无法克服。未来的研究必须继续探索更强大的方法来“加热”PDAC TME，并确保全身免疫激活能够成功导向肿瘤组织。

参考文献

1. Horvat NK, Diab M, Phillips MJ, et al. A phase Ib/II trial of XL888 (HSP90 inhibitor) and pembrolizumab in metastatic pancreatic cancer with translational immune profiling. Cancer Lett. 2025;639:218233. doi:10.1016/j.canlet.2025.218233.

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