双效ICyM2纳米平台拆解胰腺癌基质屏障并激活STING介导的免疫反应

亮点

– ICyM2是一种新型、无载体、酯酶响应的纳米聚集体，整合了线粒体靶向光敏剂ICyOH和STING激动剂MSA-2。 – 该平台通过在癌症相关成纤维细胞（CAFs）中诱导免疫原性细胞死亡，有效绕过胰腺癌致密的硬纤维性基质。 – 依次激活STING通路促进树突状细胞成熟，并重新编程肿瘤微环境（TME），使其转变为抗肿瘤M1巨噬细胞表型。 – 预临床模型显示，ICyM2具有显著的肿瘤消退、远处转移抑制以及与抗PD-1抗体的显著治疗协同作用。

临床挑战：克服胰腺癌屏障

胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是临床肿瘤学中最严峻的挑战之一，其特点是五年生存率极低，且对传统和免疫疗法具有明显的耐药性。这种耐药性的主要驱动因素是PDAC独特的肿瘤微环境（TME），其特征是致密的硬纤维性反应。这种基质主要由癌症相关成纤维细胞（CAFs）和过多的细胞外基质组成，形成了物理和生化屏障，限制了药物渗透并隔离了细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）。

此外，PDAC通常被归类为免疫学上的‘冷’肿瘤。功能性树突状细胞的缺乏、免疫抑制髓系细胞的存在以及低突变负担共同导致了一个排除免疫浸润的TME。虽然免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）已经彻底改变了多种癌症的治疗，但在PDAC中却大多失败。为了改善预后，临床医生需要能够同时重塑基质屏障并使TME转变为免疫活跃的‘热’状态的策略。

研究设计和ICyM2的理性工程

在发表于《Advanced Science》（2025年）的一项研究中，Zhang等人介绍了ICyM2，这是一种旨在解决双重障碍的理性设计的单分子构建体。ICyM2通过酯酶响应键将线粒体靶向光敏剂ICyOH与非核苷酸STING（干扰素基因刺激物）激动剂MSA-2共价连接形成。

与传统纳米载体不同，后者常因药物载量低、合成复杂和潜在的系统毒性而受限，ICyM2是一种无载体纳米聚集体。这一设计确保了近100%的药物载量和循环中的高稳定性。研究人员利用酯酶响应连接确保活性成分在肿瘤微环境中特异性释放，因为该处酯酶水平通常较高，从而最小化脱靶效应和系统性STING激动剂常见的肝毒性。

作用机制：时空控制攻击

ICyM2的治疗效果依赖于一种复杂的多步骤作用机制，旨在解决PDAC的物理基质和免疫排斥问题。

1. 通过线粒体破坏重塑基质

在肿瘤中积累后，纳米聚集体的ICyOH成分靶向癌细胞和CAFs的线粒体。当被近红外光激活时，ICyOH生成活性氧（ROS），导致线粒体功能障碍并诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。这种针对CAFs的破坏是关键的第一步；通过破坏CAF介导的基质屏障，ICyM2有效地‘打开大门’，使药物更深入渗透并随后促进免疫细胞浸润。

2. STING介导的免疫放大

基质的破坏促进了MSA-2（STING激动剂）的深度渗透。MSA-2与光动力疗法产生的ICD信号协同作用。STING通路在TME中的激活导致几个关键的下游效应： – **树突状细胞（DC）成熟**：增强肿瘤相关抗原向T细胞的交叉呈递。 – **巨噬细胞重编程**：将肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）从促肿瘤M2样表型转变为抗肿瘤M1样表型。 – **细胞因子分泌**：增加I型干扰素（IFN-β）和促炎细胞因子的产生，这对于招募和活化CTLs至关重要。

关键发现：预临床疗效和安全性

该研究利用多个体内模型评估了ICyM2的治疗潜力。结果在多个方面都令人信服：

肿瘤消退和转移抑制

在原位和皮下胰腺癌模型中，ICyM2介导的光免疫疗法导致显著的肿瘤消退。值得注意的是，治疗建立了持久的免疫记忆。当接受治疗的小鼠再次接受肿瘤细胞挑战时，它们表现出对肿瘤生长的强大抵抗力，表明形成了长期的保护性免疫。此外，ICyM2治疗显著抑制了肺转移，这是PDAC常见且致命的并发症。

重塑TME

对治疗后肿瘤进行流式细胞术和免疫荧光分析，揭示了免疫景观的显著变化。CD8+ T细胞的浸润显著增加，M1与M2巨噬细胞的比例更高。‘冷’肿瘤向‘热’肿瘤的转化通过TME中granzyme B和IFN-γ表达的升高得到确认。

安全性概况

STING激动剂在临床开发中的一个主要障碍是系统性细胞因子风暴和肝毒性。由于ICyM2是一种局部、酯酶响应的纳米聚集体，因此显示出优异的安全性。在研究中，接受ICyM2治疗的小鼠没有明显的体重下降，主要器官（心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏）的组织学检查未发现可观察到的系统性毒性。这表明无载体、肿瘤靶向的方法成功地减轻了系统性免疫激活的风险。

与免疫检查点阻断的协同作用

认识到PD-1/PD-L1表达通常在免疫激活后作为补偿机制增加，研究人员测试了ICyM2与抗PD-1疗法的组合。结果显示，ICyM2使PDAC对PD-1阻断敏感。这种联合疗法产生了最深刻的抗肿瘤反应，在某些模型中甚至实现了完全的肿瘤消除并显著延长了生存期。这种协同作用为将基质重塑剂与已建立的免疫疗法在PDAC中的联合使用提供了临床依据。

专家评论和临床意义

ICyM2的开发解决了胰腺癌治疗中的两个最重要的瓶颈：基质的物理排除和免疫忽视。通过将这些功能整合到一个单一的无载体平台中，研究人员简化了治疗架构，同时最大化了生物学影响。

从临床角度来看，光敏剂的线粒体靶向特别巧妙。线粒体是细胞生存的引擎，其破坏不仅杀死细胞，还释放了启动免疫反应所需的强效DAMPs（损伤相关分子模式）。然而，临床医生应注意，尽管这些结果在小鼠模型中很有前景，但深部器官（如胰腺）的光动力疗法的临床转化需要专门的输送系统（例如内镜超声引导的光纤）以确保足够的光穿透。

未来的研究应集中在人类衍生类器官模型中的响应持久性和光输送参数的优化上。如果成功转化，ICyM2可能代表了我们如何处理‘不可切除’或‘免疫疗法抵抗’的胰腺癌的范式转变。

结论

ICyM2提供了一种克服胰腺癌多层耐药性的复杂策略。通过结合CAFs靶向基质重塑和STING介导的免疫激活，该平台将一个敌对且免疫排除的微环境转变为易受细胞毒性T细胞攻击的环境。与PD-1阻断的协同作用和良好的安全性特征使ICyM2成为下一代光免疫疗法的高度有希望的候选者。

参考文献

1. Zhang Y, Yao S, Zhao Y, et al. STING Agonist-Modified Tumor Targeting Photosensitizer Remodels Cancer-Associated Fibroblasts to Potentiate Photoimmunotherapy in Pancreatic Cancer. Adv Sci (Weinh). 2025 Dec 27:e20547. doi: 10.1002/advs.202520547. 2. Sahai E, et al. A framework for advancing our understanding of cancer-associated fibroblasts. Nat Rev Cancer. 2020;20(3):174-186. 3. Ho WJ, Jaffee EM, Zheng L. The tumour microenvironment in pancreatic cancer — clinical challenges and opportunities. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(9):527-540.