Trastuzumab Deruxtecan在HER2过表达NSCLC中的疗效、安全性和DESTINY-Lung03联合治疗的挑战

亮点

• Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) 5.4 mg/kg单药治疗在经治的HER2过表达（IHC 3+/2+）非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出显著的临床活性。

• T-DXd与Durvalumab和铂类化疗（顺铂或卡铂）的联合使用导致了显著的剂量限制性毒性（DLTs），包括5级血液学事件。

• 观察到的客观缓解率（ORR）分别为：T-DXd单药治疗为44.4%，卡铂联合组为37.5%，表明单药治疗仍然是这一人群更可行的选择。

• DESTINY-Lung03研究结果表明，ADC、免疫治疗和铂类双药的重叠毒性是转移性NSCLC中强化联合治疗方案的重要障碍。

背景

人表皮生长因子受体2（HER2）已成为非小细胞肺癌（NSCLC）的关键治疗靶点。虽然HER2突变（主要是第20外显子插入）发生在大约2%至4%的NSCLC病例中，并且有成功的靶向治疗药物如Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)，但HER2过表达（HER2-OE）——定义为免疫组织化学（IHC）评分为3+或2+——代表了一个更大且更为异质的人群。历史上，传统的HER2靶向药物如曲妥珠单抗和拉帕替尼未能在HER2-OE NSCLC中显示出显著的益处，这为已经接受标准护理铂类化疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗进展的患者创造了巨大的未满足临床需求。

Trastuzumab Deruxtecan是一种新一代抗体-药物偶联物（ADC），由人源化抗HER2单克隆抗体、可切割的四肽连接子和强效的拓扑异构酶I抑制剂载荷组成。其高药物-抗体比（DAR约8）和独特的旁观者效应（允许载荷杀死邻近的癌细胞，无论它们的HER2表达水平如何）使其成为HER2-OE肿瘤的有希望的候选药物。然而，T-DXd的最佳整合方式——无论是作为单药治疗还是与ICIs和化疗联合——需要严格的临床验证，从而启动了DESTINY-Lung03研究。

主要内容

研究设计和患者群体

DESTINY-Lung03 (NCT04686305)是一项开放标签、多中心、多臂1b期试验，旨在评估T-DXd基治疗方案在经治的转移性HER2-OE NSCLC患者中的安全性、耐受性和有效性。试验第一部分集中在多个队列中的剂量探索和安全性：

• 队列1A： T-DXd (4.4或5.4 mg/kg) + Durvalumab (1120 mg) + 顺铂 (60或75 mg/m²)。

• 队列1B： T-DXd (4.4或5.4 mg/kg) + Durvalumab (1120 mg) + 卡铂 (AUC 4或5)。

• 队列1D： T-DXd单药治疗 (5.4 mg/kg)。

患者必须有记录的HER2过表达（IHC 3+或2+），并且必须接受过既往系统治疗。联合治疗组（1A和1B）的主要终点是剂量限制性毒性（DLTs）和不良事件（AEs）。对于单药治疗组（1D），主要关注安全性，所有组的次要终点是有效性。

安全性和剂量限制性毒性（DLTs）

联合治疗组的安全性剖面揭示了显著的挑战。在队列1A（顺铂联合组），DLTs包括发热性中性粒细胞减少症（低剂量水平为5级）和血小板计数下降（高剂量水平为4级和5级）。队列1B（卡铂联合组）也报告了发热性中性粒细胞减少症（3级和4级）和血小板计数下降（4级）。

药物相关的严重不良事件（SAEs）在三联组合组中发生频率较高：队列1A为63.6%，队列1B为37.5%。相比之下，T-DXd单药治疗（队列1D）的耐受性显著更好，药物相关SAEs仅发生在16.7%的患者中。这些结果突显了T-DXd与铂类双药和Durvalumab联合时的狭窄治疗指数，主要是由于骨髓抑制的重叠。

疗效结果

尽管联合治疗组存在安全性问题，T-DXd仍表现出令人鼓舞的临床活性。截至2024年4月的数据截止日期：

• 队列1D（单药治疗）： 确认的客观缓解率（ORR）为44.4%（95% CI: 27.9–61.9）。这一结果与DESTINY-Lung01试验的结果一致，证实了T-DXd在HER2-OE人群中的疗效。

• 队列1B（卡铂联合组）： 确认的ORR为37.5%（95% CI: 18.8–59.4）。

• 队列1A（顺铂联合组）： 小样本量和因毒性早期终止使得该队列的疗效评估不充分。

数据表明，在这种经治人群中，将化疗和PD-L1抑制剂加入T-DXd并未产生足够的协同疗效信号，以证明增加的毒性负担是合理的。

专家评论

DESTINY-Lung03第一部分的结果为ADC基联合治疗的发展提供了一个重要的警示故事。虽然从生物学角度讲，将T-DXd与Durvalumab（通过释放肿瘤抗原来增强免疫原性）和铂类化疗（最大限度地减少初始细胞减灭）联合使用的理由是合理的，但临床现实是由血液学毒性决定的。顺铂组出现5级（致命）发热性中性粒细胞减少症和血小板减少症尤其令人担忧，这表明5.4 mg/kg剂量的T-DXd——这是肺癌的标准剂量——不能与标准剂量的铂类双药和Durvalumab安全联合使用。

从机制角度来看，T-DXd的拓扑异构酶I抑制剂载荷（DXd）本身具有骨髓抑制作用。当与顺铂或卡铂（也会引起骨髓抑制）和Durvalumab（可能引起免疫相关细胞减少症）联合使用时，骨髓毒性似乎超过了大多数经治患者的补偿能力。

此外，T-DXd单药治疗（44.4% ORR）在HER2-OE NSCLC的二线治疗中仍然具有高度竞争力，而标准多西他赛通常的ORR低于15%。这些发现表明，对于HER2-OE NSCLC，未来可能在于优化T-DXd作为单药治疗或探索更序贯的方法，而不是同时进行强化联合治疗。

结论

DESTINY-Lung03证实，T-DXd单药治疗5.4 mg/kg是经治HER2过表达NSCLC患者的一种有效且相对安全的治疗选择。然而，该研究不支持T-DXd与Durvalumab和铂类化疗联合使用，因为存在严重的血液学毒性。这些结果指导肿瘤学界对涉及高DAR ADC的三联联合治疗方案采取更加谨慎的态度。未来的研究应重点识别最佳预测T-DXd反应的特定IHC阈值，并探索新的、毒性较小的联合治疗方案，如T-DXd与靶向抑制剂或替代免疫治疗给药方案。

参考文献：

Li BT, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(3):241-251. PMID: 34534430Goto K, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase 2 DESTINY-Lung02 Trial. J Clin Oncol. 2023;41(31):4852-4863. PMID: 37699478 .