Trastuzumab Deruxtecan trong NSCLC HER2-Quá Biểu Hiện: Hiệu Quả, An Toàn và Thách Thức của Liệu Pháp Kết Hợp trong DESTINY-Lung03

Những điểm nổi bật

• Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 5,4 mg/kg đơn trị cho thấy hoạt động lâm sàng đáng kể ở bệnh nhân đã điều trị trước đó mắc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) HER2-quá biểu hiện (IHC 3+/2+).

• Kết hợp T-DXd với durvalumab và hóa trị liệu bạch kim (cisplatin hoặc carboplatin) dẫn đến độc tính liều giới hạn đáng kể (DLTs), bao gồm các sự kiện huyết học cấp độ 5.

• Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) được quan sát là 44,4% cho T-DXd đơn trị và 37,5% cho cánh kết hợp carboplatin, đề xuất rằng đơn trị vẫn là con đường khả thi hơn cho nhóm bệnh nhân này.

• Kết quả của DESTINY-Lung03 cho thấy rằng độc tính chồng chéo của ADCs, miễn dịch liệu pháp và đôi bạch kim là rào cản đáng kể đối với các liệu pháp kết hợp cường độ cao trong NSCLC di căn.

Nền tảng

Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) đã trở thành mục tiêu điều trị quan trọng trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC). Mặc dù các đột biến HER2 (chủ yếu là chèn exon 20) xảy ra trong khoảng 2% đến 4% trường hợp NSCLC và có các liệu pháp điều trị thành công như trastuzumab deruxtecan (T-DXd), HER2 quá biểu hiện (HER2-OE)—được xác định bằng điểm số immunohistochemistry (IHC) 3+ hoặc 2+—đại diện cho một nhóm lớn và đa dạng hơn. Lịch sử cho thấy các tác nhân nhắm mục tiêu HER2 truyền thống như trastuzumab và lapatinib không mang lại lợi ích đáng kể trong NSCLC HER2-OE, tạo ra nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng đáng kể cho bệnh nhân đã tiến triển sau điều trị chuẩn dựa trên bạch kim và ức chế điểm kiểm tra miễn dịch (ICIs).

Trastuzumab deruxtecan là một kháng thể-gắn kết dược chất thế hệ tiếp theo (ADC) bao gồm kháng thể đơn dòng chống HER2 người hóa, liên kết tetrapeptide có thể phân cắt và tải trọng ức chế topoisomerase I mạnh mẽ. Tỷ lệ thuốc-đến-kháng thể cao (DAR ~8) và hiệu ứng bên cạnh độc đáo, cho phép tải trọng tiêu diệt các tế bào ung thư lân cận bất kể mức độ biểu hiện HER2, khiến nó trở thành ứng viên hứa hẹn cho các khối u HER2-OE. Tuy nhiên, việc tích hợp tối ưu T-DXd vào cảnh quan điều trị—cho dù là đơn trị hay kết hợp với ICIs và hóa trị liệu—yêu cầu kiểm chứng lâm sàng nghiêm ngặt, dẫn đến việc khởi động nghiên cứu DESTINY-Lung03.

Nội dung chính

Thiết kế nghiên cứu và quần thể bệnh nhân

DESTINY-Lung03 (NCT04686305) là một thử nghiệm giai đoạn 1b mở, đa trung tâm, đa cánh nhằm đánh giá tính an toàn, khả năng chịu đựng và hiệu quả của các phác đồ dựa trên T-DXd ở bệnh nhân mắc NSCLC di căn HER2-quá biểu hiện đã điều trị trước đó. Phần 1 của thử nghiệm tập trung vào tìm liều và an toàn qua nhiều nhóm:

• Cánh 1A: T-DXd (4,4 hoặc 5,4 mg/kg) + Durvalumab (1120 mg) + Cisplatin (60 hoặc 75 mg/m²).

• Cánh 1B: T-DXd (4,4 hoặc 5,4 mg/kg) + Durvalumab (1120 mg) + Carboplatin (AUC 4 hoặc 5).

• Cánh 1D: T-DXd đơn trị (5,4 mg/kg).

Bệnh nhân phải có HER2 quá biểu hiện được ghi nhận (IHC 3+ hoặc 2+) và đã nhận điều trị hệ thống trước đó. Điểm cuối chính cho các cánh kết hợp (1A và 1B) là tỷ lệ xảy ra độc tính liều giới hạn (DLTs) và sự cố bất lợi (AEs). Đối với cánh đơn trị (1D), điểm tập trung chính là an toàn, với hiệu quả là điểm kết thúc phụ cho tất cả các cánh.

An toàn và độc tính liều giới hạn (DLTs)

Hồ sơ an toàn trong các cánh kết hợp tiết lộ những thách thức đáng kể. Trong Cánh 1A (kết hợp cisplatin), DLTs bao gồm sốt trung bạch cầu giảm (cấp độ 5 ở liều thấp) và giảm tiểu cầu (cấp độ 4 và 5 ở liều cao). Cánh 1B (kết hợp carboplatin) cũng báo cáo sốt trung bạch cầu giảm (cấp độ 3 và 4) và giảm tiểu cầu (cấp độ 4).

Sự cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến thuốc (SAEs) xảy ra với tần suất cao trong các cánh kết hợp ba: 63,6% ở Cánh 1A và 37,5% ở Cánh 1B. Ngược lại, T-DXd đơn trị (Cánh 1D) được dung nạp tốt hơn đáng kể, với SAEs liên quan đến thuốc chỉ xảy ra ở 16,7% bệnh nhân. Những kết quả này cho thấy chỉ số điều trị hẹp cho T-DXd khi kết hợp với đôi bạch kim và durvalumab, chủ yếu do độc tính myelosuppression chồng chéo.

Kết quả hiệu quả

Bất chấp những lo ngại về an toàn trong các cánh kết hợp, T-DXd đã thể hiện hoạt động lâm sàng đầy hứa hẹn. Tính đến thời điểm cắt dữ liệu tháng 4 năm 2024:

• Cánh 1D (Đơn trị): Tỷ lệ đáp ứng khách quan xác nhận (ORR) là 44,4% (95% CI: 27,9–61,9). Kết quả này phù hợp với phát hiện từ thử nghiệm DESTINY-Lung01, củng cố hiệu quả của T-DXd trong các nhóm HER2-OE.

• Cánh 1B (Kết hợp carboplatin): ORR xác nhận là 37,5% (95% CI: 18,8–59,4).

• Cánh 1A (Kết hợp cisplatin): Mẫu nhỏ và ngừng sớm do độc tính ngăn chặn việc đánh giá hiệu quả robust cho nhóm này.

Dữ liệu cho thấy việc thêm hóa trị liệu và ức chế PD-L1 vào T-DXd không tạo ra tín hiệu hiệu quả đồng thời nào đủ để biện minh cho tăng độc tính trong nhóm bệnh nhân đã điều trị trước đó.

Bình luận chuyên gia

Kết quả của DESTINY-Lung03 Phần 1 cung cấp một câu chuyện cảnh báo quan trọng cho sự phát triển của liệu pháp kết hợp dựa trên ADC. Mặc dù lý thuyết sinh học về việc kết hợp T-DXd với durvalumab (để tăng cường miễn dịch thông qua việc giải phóng kháng nguyên khối u) và hóa trị liệu bạch kim (để tối đa hóa giảm khối u ban đầu) là hợp lý, thực tế lâm sàng bị chi phối bởi độc tính huyết học. Sự xuất hiện của sốt trung bạch cầu giảm và giảm tiểu cầu cấp độ 5 (tử vong) trong cánh cisplatin đặc biệt đáng lo ngại và cho thấy liều 5,4 mg/kg của T-DXd—tiêu chuẩn cho ung thư phổi—không thể kết hợp an toàn với liều chuẩn của đôi bạch kim và durvalumab.

Từ góc độ cơ chế, tải trọng ức chế topoisomerase I của T-DXd (DXd) vốn dĩ gây myelosuppression. Khi kết hợp với cisplatin hoặc carboplatin (cũng gây ức chế tủy xương) và durvalumab (có thể gây ra các tình trạng giảm bạch cầu miễn dịch), độc tính tủy xương cộng gộp dường như vượt quá khả năng bù đắp của hầu hết bệnh nhân đã điều trị trước đó.

Hơn nữa, hiệu quả của T-DXd đơn trị (44,4% ORR) vẫn rất cạnh tranh trong cài đặt hàng hai cho NSCLC HER2-OE, nơi docetaxel chuẩn thường đạt ORRs dưới 15%. Những phát hiện này đề xuất rằng đối với NSCLC HER2-OE, tương lai có thể nằm ở việc tinh chỉnh T-DXd làm đơn trị hoặc khám phá các cách tiếp cận tuần tự hơn thay vì các kết hợp cường độ cao đồng thời.

Kết luận

DESTINY-Lung03 xác nhận rằng T-DXd đơn trị 5,4 mg/kg là một lựa chọn điều trị mạnh mẽ và tương đối an toàn cho bệnh nhân mắc NSCLC HER2-quá biểu hiện đã điều trị trước đó. Tuy nhiên, nghiên cứu không ủng hộ việc sử dụng T-DXd kết hợp với durvalumab và hóa trị liệu dựa trên bạch kim do độc tính huyết học cấm kỵ. Những kết quả này hướng cộng đồng ung thư học đến cách tiếp cận thận trọng hơn đối với các phác đồ kết hợp ba liên quan đến ADCs có DAR cao. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác định các ngưỡng IHC cụ thể dự đoán tốt nhất đáp ứng T-DXd và khám phá các kết hợp mới ít độc hại hơn, chẳng hạn như T-DXd với các ức chế nhắm mục tiêu hoặc lịch dùng thuốc miễn dịch thay thế.