Kiểm tra gen HER2DX vượt trội hơn so với giải phẫu bệnh truyền thống trong việc dự đoán đáp ứng điều trị tiền phẫu thuật cho ung thư vú HER2 dương tính

Sự tiến bộ của y học chính xác trong ung thư vú HER2 dương tính

Quản lý ung thư vú HER2 dương tính (HER2+) đã trải qua một cuộc cách mạng trong hai thập kỷ qua. Một thời gian trước đây, loại ung thư này thường có tiên lượng xấu, nhưng sự ra đời của các liệu pháp nhắm mục tiêu HER2 đã cải thiện đáng kể kết quả sống sót. Tuy nhiên, ung thư vú HER2+ vẫn là một bệnh rất đa dạng. Trong khi một số bệnh nhân đạt được đáp ứng hoàn toàn về mặt giải phẫu (pCR) với các phác đồ tiêu chuẩn dựa trên trastuzumab, những người khác cần điều trị mạnh mẽ hơn hoặc gặp phải tái phát sớm. Các dấu hiệu sinh học truyền thống như trạng thái thụ thể nội tiết (HR), độ phân biệt của khối u, và chỉ số tăng sinh Ki67 cung cấp thông tin quý giá nhưng chưa đầy đủ về hành vi sinh học của các khối u này.

Sự xuất hiện của HER2DX

Để giải quyết khoảng cách lâm sàng này, bài kiểm tra gen HER2DX đã được phát triển và xác nhận. Là một bài kiểm tra biểu hiện gen chuyên biệt 27 gen, HER2DX cung cấp ba điểm số riêng biệt: điểm rủi ro tái phát, khả năng đạt pCR, và điểm biểu hiện mRNA ERBB2. Mặc dù giá trị dự đoán và tiên lượng của nó đã được xác định trong các thử nghiệm lâm sàng, việc hiểu rõ cách các điểm số gen này tương quan với các đặc điểm giải phẫu bệnh truyền thống trong thực tế lâm sàng là rất quan trọng để tích hợp vào lâm sàng. Một nghiên cứu gần đây được công bố trên Clinical Cancer Research đã đi sâu vào các mối liên hệ này, củng cố vai trò của bài kiểm tra này như một trụ cột của y học cá nhân hóa.

Thiết kế và phương pháp nghiên cứu

Các nhà nghiên cứu đã tiến hành một nghiên cứu đa trung tâm ở Tây Ban Nha, phân tích 410 bệnh nhân mắc ung thư vú HER2+ giai đoạn I-III mới được chẩn đoán từ tháng 1 năm 2022 đến tháng 6 năm 2025. Mục tiêu chính là đánh giá mối liên hệ giữa các điểm số HER2DX và một bộ đầy đủ các đặc điểm giải phẫu bệnh. Các đặc điểm này bao gồm độ phân biệt của khối u, trạng thái HR, loại hình giải phẫu, chỉ số Ki67, điểm số miễn dịch hóa học HER2 (IHC), và các chỉ số môi trường vi mô miễn dịch chi tiết như bạch cầu lympho xâm nhập khối u (TILs), cấu trúc lympho thứ cấp (TLS), và phân bố không gian của hệ miễn dịch.

Đánh giá kết quả tiền phẫu thuật

Tổng cộng, 250 bệnh nhân trong nhóm tổng thể đã trải qua điều trị tiền phẫu thuật dựa trên trastuzumab và có dữ liệu kết quả phẫu thuật. Nghiên cứu đã sử dụng phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến để xác định các yếu tố nào—gen hoặc giải phẫu bệnh—là những dự đoán đáng tin cậy nhất cho pCR. Cách tiếp cận nghiêm ngặt này cho phép các nhà nghiên cứu tách biệt đóng góp độc đáo của điểm pCR HER2DX so với các dấu hiệu lâm sàng đã được thiết lập.

Kết quả chính: Cầu nối giữa gen và giải phẫu bệnh

Kết quả của nghiên cứu nhấn mạnh mức độ đồng thuận cao giữa HER2DX và thực tế sinh học của khối u. Điểm pCR HER2DX đã cho thấy mối liên hệ đáng kể với tất cả tám đặc điểm giải phẫu bệnh được phân tích. Trái lại, điểm rủi ro tái phát chỉ liên quan đến năm đặc điểm, và điểm mRNA ERBB2 chỉ liên quan đến hai đặc điểm.

Mối tương quan với các dấu hiệu miễn dịch và tăng sinh

Một trong những kết quả thuyết phục nhất là mối tương quan mạnh mẽ giữa các chữ ký gen cụ thể và các dấu hiệu hình thái. Nghiên cứu đã tìm thấy hệ số tương quan 0.59 giữa TILs trong mô chất và chữ ký miễn dịch/immunoglobulin (IGG) của HER2DX. Điều này cho thấy rằng chữ ký IGG là một gương mặt phân tử chính xác của sự xâm nhập miễn dịch của khối u, đặc biệt là hoạt động của tế bào B và tế bào tương. Ngoài ra, chỉ số Ki67, một dấu hiệu cổ điển của sự phân chia tế bào, đã tương quan đáng kể (r=0.50) với chữ ký tăng sinh HER2DX. Những tương quan này cung cấp tính hợp lý sinh học cho bài kiểm tra, xác nhận rằng nó nắm bắt được các đặc điểm quan trọng của sự phát triển khối u và sự tham gia của hệ miễn dịch.

Năng lực dự đoán cho đáp ứng hoàn toàn về mặt giải phẫu

Trong nhóm tiền phẫu thuật, 36.0% bệnh nhân đạt được pCR. Khi các nhà nghiên cứu thực hiện phân tích đa biến—điều chỉnh các yếu tố như trạng thái HR, TILs, và kích thước khối u—điểm pCR HER2DX nổi bật là dự đoán độc lập duy nhất cho đáp ứng. Với tỷ lệ odds (OR) là 1.77 (95% CI 1.08-2.97, p=0.030), điểm gen cung cấp thông tin dự đoán vượt trội so với đánh giá giải phẫu bệnh truyền thống. Điều này cho thấy rằng các chi tiết phân tử được nắm bắt bởi bài kiểm tra 27 gen là chỉ báo tốt hơn về độ nhạy cảm với điều trị so với các dấu hiệu giải phẫu bệnh trực quan.

Bình luận chuyên gia: Thay đổi mô hình

Kết quả từ Sanfeliu và cộng sự đại diện cho một bước tiến quan trọng trong giá trị lâm sàng của kiểm tra gen cho ung thư vú HER2+. Lịch sử, các bài kiểm tra gen như Oncotype DX hay MammaPrint đã trở thành tiêu chuẩn trong bệnh ung thư vú HR+/HER2-, nhưng quản lý HER2+ vẫn phụ thuộc nhiều vào IHC và FISH.

Vai trò của môi trường vi mô miễn dịch

Mối liên hệ mạnh mẽ giữa chữ ký IGG và TILs/TLS nhấn mạnh tầm quan trọng của hệ thống miễn dịch trong hiệu quả của liệu pháp nhắm mục tiêu HER2. Các khối u có môi trường vi mô miễn dịch ‘nóng’ có khả năng đáp ứng tốt hơn với trastuzumab và các dẫn xuất của nó. Bằng cách định lượng điều này thông qua điểm HER2DX, các bác sĩ có thể xác định tốt hơn những bệnh nhân có thể là đối tượng cho việc giảm cường độ điều trị—có thể tránh được độc tính của hóa trị liệu đa tác nhân mà vẫn duy trì kết quả tốt.

Xử lý sự đa dạng lâm sàng

Việc HER2DX là dự đoán độc lập duy nhất cho pCR trong phân tích đa biến là đáng chú ý. Điều này cho thấy rằng ngay cả trong danh mục ‘HER2 dương tính’, cũng có một phổ rộng của biểu hiện ERBB2 và động lực sinh học. IHC truyền thống (2+ vs 3+) có thể chủ quan và không phản ánh đầy đủ các mức mRNA ERBB2 điều khiển sự phụ thuộc của khối u vào đường dẫn HER2. HER2DX cung cấp một phép đo tiêu chuẩn, khách quan giúp tinh chỉnh hiểu biết của chúng ta về sự phụ thuộc này.

Hạn chế và cân nhắc của nghiên cứu

Mặc dù kết quả là vững chắc, các tác giả nghiên cứu và các chuyên gia lâm sàng lưu ý một số hạn chế. Phân tích được thực hiện trong một dân số địa lý cụ thể (Tây Ban Nha), và mặc dù kết quả có thể được tổng quát hóa, việc xác minh liên tục trong các nhóm đa dạng toàn cầu là có lợi. Ngoài ra, nghiên cứu tập trung vào liệu pháp dựa trên trastuzumab; khi các tác nhân mới như trastuzumab deruxtecan (T-DXd) và tucatinib chuyển sang các dòng điều trị đầu tiên, giá trị dự đoán của HER2DX cho các tác nhân cụ thể này sẽ yêu cầu điều tra liên tục.

Kết luận: Ý nghĩa thực tế cho các bác sĩ

Nghiên cứu của Sanfeliu et al. xác nhận rằng bài kiểm tra gen HER2DX không chỉ là một biện pháp trùng lặp của những gì có thể nhìn thấy dưới kính hiển vi. Thay vào đó, nó là sự tích hợp tinh vi giữa sự phân chia khối u, đáp ứng miễn dịch, và tín hiệu HER2 cung cấp độ chính xác dự đoán vượt trội cho pCR. Đối với các bác sĩ, dữ liệu này hỗ trợ việc tích hợp HER2DX vào thực hành thường xuyên để hỗ trợ trong:

1. Phân loại rủi ro

Xác định các bệnh nhân có rủi ro cao có thể cần tăng cường điều trị (ví dụ, thêm pertuzumab hoặc chuyển sang T-DM1 sau phẫu thuật nếu không đạt pCR).

2. Giảm cường độ điều trị

Xác định các bệnh nhân có rủi ro thấp, đáp ứng cao có thể đạt được kết quả tốt với các phác đồ ít gây độc và ít gây độc hơn.

3. Hiểu biết sinh học nâng cao

Cung cấp bức tranh rõ ràng hơn về cảnh quan miễn dịch của khối u, có thể hướng dẫn các kết hợp miễn dịch trong tương lai. Tóm lại, HER2DX tạo cầu nối giữa giải phẫu bệnh truyền thống và gen hiện đại, cung cấp bản đồ chính xác hơn để điều hướng các phức tạp của điều trị ung thư vú HER2 dương tính.

Tham khảo

Sanfeliu E, Martínez-Romero A, Marín-Aguilera M, et al. Mối liên hệ giữa bài kiểm tra gen HER2DX với các đặc điểm sinh học và giải phẫu trong ung thư vú HER2 dương tính. Clin Cancer Res. 2025 Dec 1. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-3123. Epub ahead of print. PMID: 41324567.