HSP90阻害薬XL888によるPD-1遮断に対する転移性膵臓がんの感受性向上に失敗

序論：冷たい腫瘍の課題

膵管がん（PDAC）は世界中で最も致死的な悪性腫瘍の一つであり、5年生存率が低く、従来および現代の治療介入に対する耐性が特徴です。免疫チェックポイント阻害剤（ICIs）、特にPD-1/PD-L1軸を標的とするものたちは、様々な固形腫瘍の治療を革命化しましたが、PDACに対しては有意な臨床効果を示すことができていません。この耐性は主に、膵臓がんの独特な免疫抑制性の高い腫瘍微小環境（TME）に起因しており、この環境は「冷たい」腫瘍と呼ばれ、緻密な線維化間質と浸潤する効果細胞T細胞の欠如によって特徴付けられています。

この障壁を克服するために、研究者たちは免疫療法への準備をするためにTMEを最適化するための組み合わせ戦略に注目しています。有望な標的の1つは、さまざまな発癌タンパク質を安定させる分子チャペロンである熱ショックタンパク質90（HSP90）です。前臨床モデルでは、HSP90阻害ががん関連線維芽細胞（CAFs）の活性化を制限し、T細胞浸潤を促進する可能性があることが示唆されており、これはPDACをPD-1遮断に感化する可能性があります。最近の第1b/2相試験では、HSP90阻害薬XL888とペムブロリズマブの組み合わせ療法を用いてこの仮説が検証されました。

研究デザインと方法論

本研究は、進行性転移性PDAC患者16人を対象とした単施設、オープンラベル、非ランダム化、用量増加試験でした。主要目的は、組み合わせ療法の安全性と臨床効果を評価することであり、二次目的は、TMEと周辺血での測定可能な変化を特定する翻訳免疫プロファイリングを含んでいました。

投与と管理

患者は21日間の治療サイクルに登録されました。最初のサイクルでは、患者はペムブロリズマブ（200 mg静脈内）単独またはXL888（90 mg経口、週2回）との組み合わせを投与されました。初期サイクル後、すべての患者が組み合わせ療法に切り替えられました。この設計により、研究者はチェックポイント阻害剤単独と組み合わせ療法の初期免疫学的効果を比較することができました。

相関研究

治療の生物学的影響を理解するために、研究チームは基線（C1D1）と治療中（C1D15）で末梢血単核細胞（PBMCs）を採取し、画像ガイド下肝生検を行いました。これらのサンプルは、サイトカイン分析やフローサイトメトリーなど、広範なプロファイリングを受け、免疫細胞集団やシグナル伝達経路の変化を追跡しました。

臨床結果：安全性と効果性

XL888とペムブロリズマブの組み合わせは一般的に耐容性が高く、個々の薬剤の既知の副作用と一致する安全性プロファイルでした。予期せぬ3級または4級の有害事象はなく、試験を中止する必要はありませんでした。これにより、HSP90阻害がこの患者集団における抗PD-1療法と安全に組み合わせられることが確認されました。

生存と反応データ

管理可能な安全性プロファイルにもかかわらず、臨床効果はがっかりするものでした。評価可能であった15人の患者のうち、誰も客観的反応を達成せず（0％ORR）。2人（13.3％）が安定病状となり、大多数（86.7％）は急速な病勢進行を経験しました。中央無増悪生存期間（PFS）はわずか2.0ヶ月、中央全生存期間（OS）は4.4ヶ月でした。これらの数値は、難治性転移性PDACの自然歴とほぼ一致しており、XL888の追加が標準治療や単独のペムブロリズマブよりも有意な臨床的利益をもたらさなかったことを示唆しています。

翻訳的洞察：血液と腫瘍の乖離

試験の最も興味深い結果は、翻訳免疫プロファイリングから得られたもので、全身免疫調整と局所腫瘍環境との明確な対照が明らかになりました。

全身免疫調整

周辺血の分析では、組み合わせ療法が確かに生物学的変化を引き起こしていることがわかりました。XL888とペムブロリズマブを投与された患者では、活性化免疫応答と関連する循環Th1関連サイトカインやケモカインのレベルが上昇していました。さらに、PBMC分析では、組み合わせ療法群の方が単剤療法群よりも終末効果CD8+ T細胞の上昇が認められました。しかし、同時にCD4+規制T細胞（Tregs）も増加しており、これは潜在的な抗腫瘍免疫応答を抑制する可能性がありました。

TMEの障壁

重要なのは、肝生検（転移部位のTMEを代表）が、治療グループに関係なく免疫細胞浸潤や間質構成に有意な変化を示さなかったことです。これは、薬剤が全身循環中で活性化していたものの、膵臓がん転移の濃密な免疫抑制環境に浸透したり、効果的に調整したりできなかったことを示唆しています。PDACの「冷たい」TMEの性質は変化せず、全身的な効果T細胞の増加にもかかわらず、臨床反応が見られなかった理由を説明しています。

専門家のコメントと臨床的意義

XL888とペムブロリズマブの組み合わせの失敗は、膵臓がん研究における繰り返されるテーマを強調しています：前臨床的成功と臨床現実との乖離です。マウスモデルでは、HSP90阻害剤が間質を再構築し、T細胞が腫瘍に流入することができましたが、ヒト患者では、線維化反応がはるかに複雑で頑固です。

周辺血中の規制T細胞（Tregs）の増加も重要な要因かもしれません。治療が効果細胞と抑制細胞を同時に増加させる場合、腫瘍に対する純粋な効果は中立的または甚至有害になる可能性があります。将来の試験では、間質の再構築、チェックポイント遮断、規制免疫サブセットの特定の除去を組み合わせた「トリプル・スレッド」戦略を検討する必要があります。

さらに、肝生検での変化の欠如は、早期フェーズ試験でペア生検を使用して、薬剤が標的部位に到達し、腫瘍内で意図した生物学的効果を達成していることを確認する重要性を強調しています。

結論

まとめると、XL888とペムブロリズマブの組み合わせ療法の第1b/2相試験では、組み合わせが安全で全身免疫調整を引き起こす能力があることが示されましたが、臨床効果や腫瘍微小環境の有意な変化にはつながりませんでした。臨床医にとって、これらの結果は、膵臓がんの免疫療法の障壁が多面的であり、テストされた用量ではHSP90阻害だけで克服できないことを思い出させるものです。今後の研究では、PDACのTMEを「温める」より強力な方法を探し、全身免疫調整が腫瘍組織に効果的に向けるようにすることが必要です。

参考文献

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