HER2過剰発現NSCLCにおけるトラスツズマブ・デルクステカン：効果性、安全性、およびDESTINY-Lung03での併用療法の課題

ハイライト

• トラスツズマブ・デルクステカン（T-DXd）5.4 mg/kg単剤療法は、予治療を受けたHER2過剰発現（IHC 3+/2+）非小細胞肺がん（NSCLC）患者において有意な臨床効果を示しました。

• T-DXdとダルバリマブおよびプラチナ製剤の化学療法（シスプラチンまたはカルボプラチン）の併用は、グレード5の血液学的イベントを含む重大な用量制限毒性（DLTs）を引き起こしました。

• 観察された奏効率（ORR）は、T-DXd単剤療法で44.4%、カルボプラチン併用群で37.5%であり、単剤療法がこの集団にとってより実現可能な選択肢であることを示唆しています。

• DESTINY-Lung03の結果は、ADC、免疫療法、およびプラチナ二重療法の重複する毒性が、転移性NSCLCにおける集中的な併用療法の大きな障壁であることを示しています。

背景

ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）は、非小細胞肺がん（NSCLC）における重要な治療標的として注目されています。HER2変異（主にエキソン20挿入）はNSCLCの約2%から4%の症例で見られ、トラスツズマブ・デルクステカン（T-DXd）などの成功した標的治療薬があります。一方、HER2過剰発現（HER2-OE）は、免疫組織化学（IHC）スコア3+または2+で定義され、より大規模で多様な集団を表しています。従来のHER2標的治療薬（トラスツズマブやラパチニブなど）は、HER2-OE NSCLCにおいて有意な効果を示さなかったため、標準治療のプラチナ製剤の化学療法と免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）で進行した患者に対する臨床的未充足需要が生じています。

トラスツズマブ・デルクステカンは、ヒト化抗HER2モノクローナル抗体、分解可能な4アミノ酸基のリンカー、および強力なトポイソメラーゼI阻害剤ペイロードからなる次世代抗体医薬複合体（ADC）です。その高い薬物-抗体比（DAR 約8）と、近接するがん細胞をHER2発現レベルに関係なく殺傷するユニークな傍観者効果により、HER2-OE腫瘍に対する有望な候補となっています。しかし、T-DXdの最適な統合方法（単剤療法かICIsと化学療法との併用か）を確認するためには厳密な臨床検証が必要であり、これがDESTINY-Lung03研究の開始につながりました。

主要な内容

試験デザインと患者集団

DESTINY-Lung03（NCT04686305）は、予治療を受けた転移性HER2-OE NSCLC患者におけるT-DXdベースの治療法の安全性、忍容性、効果性を評価するためのオープンラベル、多施設、多アームフェーズ1b試験です。試験の第1パートは、複数のコホートにおける用量探索と安全性に焦点を当てました。

• アーム1A： T-DXd（4.4または5.4 mg/kg）+ ダルバリマブ（1120 mg）+ シスプラチン（60または75 mg/m²）。

• アーム1B： T-DXd（4.4または5.4 mg/kg）+ ダルバリマブ（1120 mg）+ カルボプラチン（AUC 4または5）。

• アーム1D： T-DXd単剤療法（5.4 mg/kg）。

患者はHER2過剰発現（IHC 3+または2+）が確認されており、以前に全身療法を受けていることが必要でした。組み合わせ療法群（1Aおよび1B）の主要エンドポイントは、用量制限毒性（DLTs）と副作用（AEs）の発生率でした。単剤療法群（1D）では安全性が主要焦点となり、全群で効果性が二次エンドポイントとなりました。

安全性と用量制限毒性（DLTs）

組み合わせ療法群の安全性プロファイルには著しい課題が見られました。アーム1A（シスプラチン併用）では、DLTsとして発熱性好中球減少症（低用量レベルでグレード5）と血小板減少（高用量レベルでグレード4とグレード5）が報告されました。アーム1B（カルボプラチン併用）でも発熱性好中球減少症（グレード3と4）と血小板減少（グレード4）が報告されました。

薬物関連の重篤な副作用（SAEs）は、三剤併用群で高い頻度で発生しました：アーム1Aでは63.6%、アーム1Bでは37.5%でした。対照的に、T-DXd単剤療法（アーム1D）は著しく耐えやすく、薬物関連のSAEsは患者の16.7%にしか発生しませんでした。これらの結果は、T-DXdをプラチナ二重療法とダルバリマブと併用した場合の狭い治療指数を示しており、主に骨髄抑制の重複が原因となっています。

効果性の結果

組み合わせ療法群の安全性に関する懸念にもかかわらず、T-DXdは有望な臨床効果を示しました。2024年4月時点のデータカットオフでは：

• アーム1D（単剤療法）：確認された奏効率（ORR）は44.4%（95% CI: 27.9–61.9）でした。この結果はDESTINY-Lung01試験の結果と一致し、T-DXdのHER2-OE集団における効果性を再確認しています。

• アーム1B（カルボプラチン併用）：確認されたORRは37.5%（95% CI: 18.8–59.4）でした。

• アーム1A（シスプラチン併用）：毒性による早期終了と小規模なサンプルサイズにより、このコホートの堅固な効果性評価が困難でした。

データは、化学療法とPD-L1阻害薬をT-DXdに追加しても、予治療を受けた集団における増加した毒性負荷を正当化する相乗的な効果性の信号が得られなかったことを示しています。

専門家コメント

DESTINY-Lung03第1パートの結果は、ADCを用いた併用療法の開発における重要な教訓を提供しています。生物学的な理由としては、T-DXdをダルバリマブ（腫瘍抗原の放出による免疫原性の向上）とプラチナ製剤の化学療法（初期の細胞削減の最大化）と併用することの理屈は成り立ちますが、臨床的には血液学的毒性によって制約されます。特に、シスプラチン群でのグレード5（致死的）の発熱性好中球減少症と血小板減少症の発生は、肺がんの標準用量である5.4 mg/kgのT-DXdを、プラチナ二重療法とダルバリマブの標準用量と安全に併用できないことを示唆しています。

メカニズム的には、T-DXdのトポイソメラーゼI阻害剤ペイロード（DXd）は本来骨髄抑制性です。シスプラチンやカルボプラチン（骨髄抑制を引き起こす）とダルバリマブ（免疫関連の細胞減少を誘発する可能性がある）と併用すると、骨髄抑制の相乗効果がほとんどの予治療を受けた患者の補償能力を超えるようです。

さらに、T-DXd単剤療法の効果性（44.4%のORR）は、標準のドセタキセルが通常15%未満のORRを示すHER2-OE NSCLCの二次治療において非常に競争力があります。これらの結果は、HER2-OE NSCLCにおいて、T-DXdを単剤療法として洗練するか、より順次的なアプローチを探索することが未来の方向性であることを示唆しています。

結論

DESTINY-Lung03は、予治療を受けたHER2過剰発現NSCLC患者に対するT-DXd単剤療法5.4 mg/kgが強力で比較的安全な治療選択肢であることを確認しています。しかし、この研究は、T-DXdをダルバリマブとプラチナ製剤の化学療法と併用することを支持せず、重大な血液学的毒性のため推奨されません。これらの結果は、高DAR ADCを含む三剤併用療法に対する腫瘍学界のより慎重なアプローチを示唆しています。今後の研究は、T-DXd反応を最もよく予測する具体的なIHC閾値の特定と、より毒性の低い新しい併用療法（T-DXdと標的薬剤の併用や代替免疫療法投与スケジュール）の探索に焦点を当てるべきです。

参考文献

Li BT, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(3):241-251. PMID: 34534430Goto K, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase 2 DESTINY-Lung02 Trial. J Clin Oncol. 2023;41(31):4852-4863. PMID: 37699478